Peñarol tiene un historial muy parejo ante equipos paraguayos por torneos CONMEBOL en el Siglo XXI.
Curiosamente, ha enfrentado a elencos de este país la misma cantidad de veces en la CONMEBOL Libertadores que en la CONMEBOL Sudamericana.
Por CONMEBOL Libertadores
1. 19 de abril de 2018. Libertad 2 - 1 Peñarol. Grupo 3. Gol de Peñarol: Gabriel Fernández.
2. 26 de abril de 2018. Peñarol 2 - 0 Libertad. Grupo 3. Goles de Peñarol: Cristian Rodríguez y Cristian Palacios.
3. 13 de abril de 2022. Peñarol 2 - 1 Olimpia. Grupo G. Goles de Peñarol: Juan Manuel Ramos y Federico Carrizo.
4. 28 de abril de 2022. Cerro Porteño 1 - 0 Peñarol. Grupo G.
5. 5 de mayo de 2022. Olimpia 1 - 0 Peñarol. Grupo G.
6. 18 de mayo de 2022. Peñarol 0 - 0 Cerro Porteño. Grupo G.
7. 23 de abril de 2025. Olimpia 0 - 0 Peñarol. Grupo H.
8. 14 de mayo de 2025. Peñarol 3 - 2 Olimpia. Grupo H.
Por CONMEBOL Sudamericana
1. 6 de octubre de 2004. Peñarol 1 - 3 Cerro Porteño. Octavos de final. Gol de Peñarol: José Serna.
2. 21 de octubre de 2004. Cerro Porteño 1 - 2 Peñarol. Octavos de final. Gol de Peñarol: Cristian Rodríguez y Carlos Diogo.
3. 10 de agosto de 2016. Luqueño 0 - 0 Peñarol. Primera ronda.
4. 17 de agosto de 2016. Peñarol 1 - 1 Luqueño. Primera ronda. Gol de Peñarol: Matheus Bressan.
5. 6 de mayo de 2021. Peñarol 3 - 0 River Plate de Asunción. Grupo E. Goles de Peñarol: Gary Kagelmacher, Facundo Torres y Agustín Canobbio.
6. 19 de mayo de 2021. River Plate de Asunción 2 - 1 Peñarol. Grupo E. Gol de Peñarol: Agustín Álvarez.